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Auf der Jagd nach dem genetischen Geheimnis einer seltenen Krankheit

2021

Vor mehr als zehn Jahren sah Dr. Tally Lerman-Sagie erstmals Babys mit PCCA, einer genetischen Störung, die schwere geistige und körperliche Behinderungen sowie eine Hirnatrophie hervorruft - und das alles noch vor dem dritten Lebensjahr. Die Eltern brachten Monate alte Säuglinge mit diesen ungeklärten Anfällen. Lerman-Sagie hat die Babys in der Kinderneurologieklinik, die sie vor den Toren von Tel Aviv leitet, so ausführlich wie möglich getestet. Zunächst würden sich die Testergebnisse normalisieren. Erst wenn die betroffenen Babys älter wurden, zeigten ihre MRT-Untersuchungen eine Hirnatrophie. Dann hatte eine Familie ein zweites Kind mit den gleichen mysteriösen Symptomen. Das ließ Lerman-Sagie erkennen, dass sie sich mit einer genetisch bedingten Krankheit befassen musste ... aber zu wissen, dass dies auch keine große Hilfe war. Sie kannte das Gen nicht und konnte daher potenzielle Eltern nicht darauf testen. Sie konnte die Krankheit mit Sicherheit nicht heilen.

Sie erinnert sich an ein Paar, bei dem ein Baby gestorben war und eines mit PCCA lebte, was für eine fortschreitende cerebello-cerebrale Atrophie steht. Die Eltern glaubten der Ärztin nicht, als sie ihnen erzählte, dass der Zustand ihres lebenden Babys genetisch bedingt sei. Sie hatte keinen Test, der sagen könnte: Hier ist das Gen, hier ist, was falsch ist. Sie wusste nur, dass der Zustand in den Familien so auftrat, dass er vererbt werden musste.

"Sie waren sehr religiöse Juden und wollten sehr viele Kinder haben, sagt Lerman-Sagie. Hier erzählte ihnen ihr Arzt, dass jedes Kind, das sie hatten, einem Risiko für diesen verheerenden Zustand ausgesetzt war und es keine Möglichkeit gab, dies zu verhindern. Die Familie Ich bin nie in die Klinik von Lerman-Sagie im Wolfson Medical Center in Holon, Israel, zurückgekehrt. "Es ist sehr schwer, wenn man ihnen keine genetische Beratung anbieten kann, sagt sie zu Popular Science .

Durch die Verbesserung der DNA-Technologie hat Lerman-Sagie nun jedoch die Gene der PCCA entdeckt und den Familien die Möglichkeit zur Vorbeugung geboten.

Mit dem Fortschritt der Gensequenzierungstechnologien finden Wissenschaftler die Gene für immer mehr Krankheiten. Ohad Birk, ein Genetiker an der Ben Gurion Universität in Beerscheba, Israel, hat genau das getan. Die Populärwissenschaft lernte Birk auf einer Reise seiner Universität kennen. Lerman-Sagie wandte sich an Birk, weil sie wusste, dass er ein "Gen-Jagd" -Labor hatte, sagt sie. Mitte der 2000er Jahre machte Birk in Israel und in den USA die Nachricht, dass die in Beerscheba lebenden semi-nomadischen Beduinen die genetischen Ursachen schwerer Geburtsfehler aufgedeckt hatten. Genetische Tests haben die Geburtsfehlerrate in Beduinenfamilien seitdem von 17 pro 1.000 Geburten auf etwa 12 pro 1.000 Geburten gesenkt, sagt Birk.

Lerman-Sagie und ihre Freundin und Mitneurologin Bruria Ben-Zeev fanden sieben Familien mit PCCA, damit Birk studieren konnte. Die Familien kamen aus ganz Israel.

Das Forscherteam dachte zunächst, der Schurke hinter PCCA sei eine Mutation in einem Gen. Immerhin haben sie die Krankheit bisher nur in Familien marokkanischer und irakischer jüdischer Abstammung gefunden. Das ließ die Wissenschaftler vermuten, dass das fehlerhafte Gen von einem Gründer stammen könnte - dem Vorgänger dieser Populationen vor langer Zeit. Sie stellten jedoch bald fest, dass das Bild viel komplexer war. Das ist keine ungewöhnliche Entdeckung, sagt Birk.

"Nun, mit einer massiven DNA-Sequenzierung erweisen sich Krankheiten, die klassisch als ähnlich eingestuft wurden, als unterschiedlich." Andererseits sieht man manchmal, dass Krankheiten, die unterschiedlich zu sein scheinen und sich in verschiedenen Kapiteln des Lehrbuchs befanden, sie werden tatsächlich durch verschiedene Mutationen im selben Gen verursacht. "

Im Fall von PCCA können die Familien, in denen es vorkommt, eine von zwei Mutationen in einem Gen namens SepSecS oder eine Mutation in einem nicht verwandten Gen namens VPS53 aufweisen. Menschen mit mutierten SepSecS-Genen können das Mineral Selen nicht in ihren Körper einbauen. Es ist egal, ob sie genug Selen in ihrer Ernährung haben. Menschen mit Mutationen in ihren VPS53-Genen sind dagegen nicht in der Lage, als Vakuolen bezeichnete Zellstrukturen aus ihren Zellen zu entfernen. Im Grunde können ihre Zellen den Müll nicht rausholen. In ihnen fällt Abfall an. Da diese Mutationen in zwei nicht verwandten Genen vorliegen, wird PCCA tatsächlich als zwei Krankheiten angesehen, PCCA und PCCA2. Birk's Team veröffentlichte im Februar im Journal of Medical Genetics einen Artikel über PCCA2 und seine Ursachen. Die Teammitglieder halten es für wahrscheinlich, dass es auch eine "PCCA3" gibt. Sie untersuchen.

Laut Birk kann es einen großen Unterschied machen, wenn man herausfindet, dass es sich bei einer Krankheit um mehrere handelt oder dass es sich um eine Krankheit handelt. Das erstere Szenario kann erklären, warum Behandlungen für eine einzelne Krankheit manchmal bei einem Bruchteil der Patienten nicht funktionieren. Vielleicht haben sie eine andere Krankheit, die gleich aussieht. Birk bietet ein Beispiel. "Autismus ist wahrscheinlich eine Vielzahl von Krankheiten, die durch viele Gene verursacht werden", sagt er.

Auf der anderen Seite könnten Ärzte eine funktionierende Behandlung von einer Krankheit auf die andere übertragen, wenn scheinbar unterschiedliche Krankheiten durch dasselbe Gen verursacht werden.

Leider sind PCCA und PCCA2 nicht heilbar. Dennoch ist es ein Segen, ihre Ursachen zu kennen. Kliniken können jetzt Eltern testen, um festzustellen, ob sie Träger der Krankheit sind, bevor sie Kinder bekommen. Birk empfiehlt, Tests bei Paaren durchzuführen, die entweder marokkanisch-jüdischer oder irakisch-jüdischer Herkunft sind. Menschen dieser Ethnien haben eine Wahrscheinlichkeit von ungefähr 1 zu 40, Träger zu sein, was bedeutet, dass sie eine der Genmutationen haben, aber keine Symptome haben. (Die Mutationen sind bei Menschen anderer Ethnien viel seltener.)

Eltern, die beide Träger sind, sind gefährdet, Kinder mit der Krankheit zu haben. Aber sie haben Optionen. Eine relativ neue Option: Eltern können mithilfe der In-vitro-Fertilisationstechnologie Embryonen erzeugen und solche auswählen, die weder über PCCA noch über PCCA2 verfügen.

Die Auswahl von Embryonen kann kontrovers sein. Es gibt viele Debatten darüber, ob Eltern in der Lage sein sollten, Embryo-Merkmale wie Brustkrebsrisiko, leichte Behinderung oder Geschlecht zu wählen. Mit PCCA und PCCA2 ist der Weg jedoch klarer. Die Krankheiten sind verheerend und treten früh im Leben auf. Betroffene Kinder könnten nie einen Meilenstein für ihr Baby erreichen, außer dass sie lernen, zu lächeln, sagt Lerman-Sagie. Plus, erhalten diejenigen mit zwei Kopien der fehlerhaften Gene immer PCCA. Dies steht im Gegensatz zu den ungewisseren Chancen, die mit Brustkrebsrisiko-Genen verbunden sind.

Manchmal ist es für Familien, die bereits Kinder mit PCCA haben, nicht sehr angenehm, die Gene zu finden. "Sie fragen immer: 'Wenn Sie das Gen finden, hilft es meinem Kind? Wird es mein Kind heilen?' Und die Antwort lautet: Nein, sagt Lerman-Sagie. Im Moment kann das Wissen um die Gene nur dazu beitragen, dass Familien zukünftige Kinder planen.

Aber mindestens eine Familie, die Lerman-Sagie behandelt, hat bereits die Vorteile ihrer Forschung erkannt. Diese Familie hat zwei gesunde ältere Kinder. Sie haben PCCA nicht gesehen, bis sie ihre jüngste Tochter hatten. "Ihr Sohn wird jemanden mit demselben ethnischen Hintergrund heiraten, sagt Lerman-Sagie. Sie sind also froh, dass sie überprüft werden können."

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