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Ärzte haben zum ersten Mal in den USA die Gene einer Person mit CRISPR verändert. Hier ist, was als nächstes kommen könnte.

2020

In der vergangenen Woche verwendeten Ärzte in den USA zum ersten Mal das Gen-Editing-Tool CRISPR, um zu versuchen, eine genetisch bedingte Krankheit bei einer lebenden Person zu heilen. Victoria Gray, eine 41-jährige Frau aus Mississippi, wurde mit einer Sichelzellenkrankheit geboren, einer oft schmerzhaften und schwächenden Krankheit, die durch eine genetische Mutation verursacht wurde, die die Form der roten Blutkörperchen verändert. Derzeit gibt es nur eine Behandlung für diese Erkrankung - eine Spendertransplantation, die nur für 10 Prozent der Patienten geeignet ist. Ärzte sind jedoch der Ansicht, dass die Bearbeitung von Zellen, die aus Gray's eigenem Knochenmark extrahiert wurden, die ordnungsgemäße Bildung roter Blutkörperchen wiederherstellen könnte. Bei Erfolg könnte sich herausstellen, auf welche Behandlung 90 Prozent der Sichelzellenpatienten gewartet haben.

Menschen mit Sichelzellenerkrankungen produzieren kein Beta-Hämoglobin - das Protein, das sowohl die roten Blutkörperchen schön rund macht als auch den Sauerstofftransport durch Ihren Körper unterstützt. Stattdessen produzieren sie ein fehlerhaftes Protein namens Hämoglobin S, das die Chemie der roten Blutkörperchen verändert und dazu führt, dass sie in sich selbst einbrechen und starr und sichelförmig werden. Die hakenartigen Zellen transportieren Sauerstoff nicht annähernd so effizient wie ihre gesunden, kreisförmigen Gegenstücke. Stattdessen bleiben sie in kleinen Blutgefäßen stecken und brechen vorzeitig zusammen, wodurch Gewebe und Organe des dringend benötigten Sauerstoffs beraubt werden, was zu Schmerzen und extremer Müdigkeit führt. Um es zu versuchen und zu behandeln, entfernten die Ärzte Stammzellen aus Gray's Knochenmark und verwendeten CRISPR, um die DNA zu optimieren, um ein bestimmtes Protein zu aktivieren, das eine ordnungsgemäße Produktion roter Blutkörperchen ermöglichen würde.

Gray ist die erste Person in den USA, deren Zellen mit CRISPR verändert wurden, und die zweite Person weltweit. Der erste Patient wurde nach einer Ankündigung von CRISPR Therapeutics (eines von zwei Biotech-Unternehmen, das die Studie leitet) im Februar in Deutschland wegen einer ähnlichen genetischen Bluterkrankung namens Beta-Thalassämie behandelt. Einer kürzlich veröffentlichten Pressemitteilung zufolge bessert sich der Patient (dessen Identität nicht bekannt gegeben wurde) und er benötigte innerhalb von vier Monaten keine Bluttransfusionen - die typische Behandlung für die Krankheit.

CRISPR Therapeutics, ein in Cambridge, Massachusetts, ansässiges Unternehmen, das sich auf die Entwicklung genbasierter Therapien konzentriert, und Vertex Pharmaceuticals aus Boston werden in die gemeinsame Studie der beiden Unternehmen etwa 45 Personen zwischen 18 und 35 Jahren einbeziehen, um festzustellen, ob genetisch verändertes Blut vorhanden ist Zellen mit CRISPR könnten diese fehlerhaften Sichelzellen endgültig beseitigen.

CRISPR steht für Clustered, Regular Interspaced Short Palindromic Repeats. Sie wiederholen Sequenzen von DNA, die, wenn sie mit einem Enzym kombiniert werden - in diesem Fall Cas9 - wie eine DNA-Schneideschere wirken und verschiedene DNA-Segmente hacken, entfernen und ersetzen können.

Die Wissenschaftler identifizierten CRISPR erstmals als Abwehrsystem in Bakterien. Wenn Viren versuchen, eine Bakterienzelle zu übernehmen, speichert der Mikroorganismus Teile der Virus-DNA, sodass die Bakterien den Angriff überleben und den Eindringling beim nächsten Mal erkennen können. Wenn das Virus zurückkehrt, würde die Zelle die gestohlene DNA verwenden, um eine RNA mit dem Namen "Leit-RNA" herzustellen, die den Namen trägt, weil sie das DNA-Hackenzym Cas9 buchstäblich anleitet. Die Leit-RNA findet ihre Entsprechung in der eindringenden viralen DNA und Cas9 macht dann einen Schnitt, der die virale DNA schädigt und die Bakterienzelle vor der Übernahme durch Viren schützt.

Wissenschaftler haben das CRISPR-Cas9-System für alle möglichen Aufgaben umgerüstet. Sie entwerfen die Leit-RNA so, dass sie mit allen Genen übereinstimmt, die sie möglicherweise entfernen oder ändern möchten, z. B. mit einer krankheitsverursachenden Mutation beim Menschen oder einem Gen, das das Wachstum in Pflanzen reguliert, und heften dann Cas9 an. Für die Sichelzellentherapie richteten sie sich gegen BCL11A in roten Blutkörperchen. BCL11A hat viele wichtige Funktionen im Körper, aber in roten Blutkörperchen unterdrückt es ein Protein namens fötales Hämoglobin. Wenn es deaktiviert ist, bilden die Zellen fötales Hämoglobin, wodurch das Sicheln der Zellen verhindert wird.

Für die Behandlung entfernte der Doktor Stammzellen vom Knochenmark des Graus, sagt Bao. Dann verwendeten sie CRISPR-Cas9, um das BCL11A-Gen zu schneiden und zu deaktivieren, so dass die Zelle den Repressor nicht mehr produziert.

Sobald die bearbeiteten Zellen wieder in das Knochenmark des Patienten injiziert wurden, sollten sie anfangen, fötales Hämoglobin zu produzieren. Alle Menschen produzieren fötales Hämoglobin, wenn sie Babys sind, aber im Laufe der Zeit sinkt das fötale Hämoglobin dramatisch und der Körper ersetzt es bei Patienten mit Sichelzellen normalerweise durch Beta-Hämoglobin oder Hämoglobin S.

"1941 bemerkte eine Kinderärztin namens Jane Watson, dass Babys mit Sichelzellen bis zum Alter von 6 Monaten bis 1 Jahr keine Symptome aufwiesen", sagt Vivien Sheehan, Hämatologe an der Baylor University. Sie bemerkte auch, dass Babys mit Sichelzellenkrankheit länger fötales Hämoglobin produzierten, bis sie etwa zwei Jahre alt waren.

Seit Watsons Entdeckung gibt es zahlreiche Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass die Erhöhung des fetalen Hämoglobins eine praktikable Behandlungsstrategie ist, sagt Sheehan. Es verhindert, dass das fehlerhafte Hämoglobin S in den roten Blutkörperchen ausbricht. Es hat jedoch fast 80 Jahre gedauert, um einen Weg zu finden, die Strategie tatsächlich umzusetzen.

Die Behandlung ist jedoch nicht ohne Risiken. Bevor die Ärzte die aufbereiteten Zellen wieder in das Knochenmark des Patienten injizieren können, müssen sie ihre anderen Stammzellen durch Bestrahlung und Chemotherapie schädigen. Wenn dies nicht der Fall ist, produzieren die nicht bearbeiteten Stammzellen weiterhin schneller sichelförmige rote Blutkörperchen als die bearbeiteten Zellen gesunde. Um dem fetalen Hämoglobin einen Vorteil zu verschaffen und dafür zu sorgen, dass gesunde, runde Blutzellen vorankommen, verletzen sie die ursprünglichen Stammzellen, die Sichelzellen produzieren.

Danach wird es ein Wartespiel. Sie warten darauf, dass das fetale Hämoglobin zunimmt und die Zahl der sichelförmigen Blutkörperchen abnimmt. Damit sich die Behandlung für den Patienten lohnt, muss sie laut Sheehan die Lebensqualität des Patienten erheblich verbessern. Es muss eine funktionierende Auszahlung geben, eine langfristige Linderung des Zustands.

Das Editieren von Genen hat das Potenzial, eine Reihe von genetischen und anderen derzeit unheilbaren Krankheiten zu behandeln, darunter auch einige Krebsarten. Da es jedoch im Wesentlichen jedes DNA-Segment nach Belieben schneiden kann, muss es mit äußerster Vorsicht verwendet werden.

Vor einigen Monaten verwendete der chinesische Wissenschaftler He Jiankui CRISPR, um menschliche Embryonen zu bearbeiten. Anschließend implantierte er die Embryonen in die Gebärmutter einer Frau und sie brachte im November 2018 Zwillingsmädchen zur Welt. Er beabsichtigte, ein Gen namens CCR5 in den Embryonen zu deaktivieren, damit sie gegen die von ihrem Vater übertragene HIV-Infektion resistent sind. Aber im Gegensatz zu den Sichelzellenversuchen war sein Experiment in vielen Ländern ein großer ethischer Fehltritt und illegal.

Wenn Wissenschaftler CRISPR verwenden, um einen Embryo zu bearbeiten, verändern sie jede Zelle im Körper dieser Person, sagt Sheehan. Also schaltete er das CCR5-Protein in den Herzzellen, Gehirnzellen und Hautzellen der Zwillinge aus - überall. Wissenschaftler haben keine Ahnung, welche Nebenwirkungen dies haben könnte, zumal dasselbe Gen in verschiedenen Zelltypen unterschiedliche Rollen spielen kann.

Die Genbearbeitung eines Embryos verändert auch seine Geschlechtszellen, ergänzt Gang Bao, Bioingenieur an der Rice University. Also, "was auch immer genetische Veränderungen vorgenommen werden, werden sie an neue Generationen weitergegeben - das ist gefährlich."

Für die Behandlung von Sichelzellen bearbeiten Wissenschaftler nur einen einzigen Typ von somatischen Zellen (jede Zelle, die keine Geschlechtszelle ist), sagt Bao, der CRISPR-Therapien für Sichelzellen untersucht, aber nicht an der klinischen Studie beteiligt ist. Dies bedeutet, dass die Änderungen nur die behandelte Person betreffen und nicht an andere Generationen weitergegeben werden können. Die Forscher haben auch einen bestimmten Stammzelltyp so bearbeitet, dass nur rote Blutkörperchen betroffen sind. Mit anderen Worten, die experimentelle Behandlung bezieht sich auf einen einzelnen Zelltyp bei einer einzelnen Person.

Bei CRISPR bestehe immer auch die Gefahr unbeabsichtigter Konsequenzen, sagt Bao. Für diese klinischen Studien soll CRISPR einen Doppelstrangschnitt in ein Gen durchführen, aber es wird unvermeidlich sogenannte "Off-Target-Effekte" geben. Es ist normal, wenn CRISPR für das Enzym verwendet wird, um gelegentlich irgendwo zu schneiden, was die Forscher nicht getan haben beabsichtigen. Es gibt einige extrem genaue Versionen des Enzyms, aber selbst dann ist die Anzahl der nicht zielgerichteten Schnitte nie Null, sagt er.

Um zu wissen, ob diese unbeabsichtigten Schnipsel schädlich sind oder zu wenig, um ein Problem zu sein, müssen Forscher Gray und andere Patienten mindestens 15 Jahre lang beobachten, sagt Sheehan, möglicherweise länger. Es könnte so lange dauern, bis klar ist, ob fötales Hämoglobin eine langfristige Lösung darstellt und ob die Anwendung von CRISPR unbeabsichtigte Auswirkungen hat.

Es ist zu früh, um Schlussfolgerungen zu ziehen, aber die Forscher sind immer noch eifrig, denn für die überwiegende Mehrheit der Menschen mit Sichelzellenerkrankungen ist "dies die einzige mögliche Heilung".

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