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China könnte das CRISPR-Rennen gewinnen, aber wir haben die FDA

2021

Letzte Woche berichtete das Wall Street Journal, dass ein Forscherteam in China unheilbar kranke Krebspatienten mit der Gen-Editing-Technik behandelt, die umgangssprachlich als CRISPR bekannt ist. Laut dem Bericht des Journals versuchen die chinesischen Forscher, das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs zu stoppen, indem sie ein Stück DNA in einigen ihrer weißen Blutkörperchen optimieren. Diese Anpassung verändert die Art und Weise, wie das Immunsystem gegen Krebs vorgeht.

Aber wie hat China die Vereinigten Staaten verdrängt, um der erste zu sein, der CRISPR bei Menschen einsetzt? Amerikanische Forscher waren es schließlich, die die Fähigkeit der Techniken entdeckten, DNA zu optimieren und zu verändern. Aber wie das Wall Street Journal feststellt, ist Amerika China auf den Fersen. Carl June, ein Pionier der immuntherapeutischen Krebsbehandlung an der Universität von Pennsylvania, wartet auf die Genehmigung, ähnliche eigene Studien zu beginnen - unter Verwendung der CRISPR-Techniken für immuntherapeutische Behandlungen (Nutzung des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebs) bei bestimmten bösartigen Erkrankungen. Er könnte bereits im nächsten Monat eine Zulassung von der FDA erhalten.

Laut Nature werden die amerikanischen Studien der neu zugelassenen Immuntherapie namens Kymriah ähneln. Die Behandlung beinhaltet das Entfernen des Blutes einer Person und das Isolieren ihrer T-Zellen. Bei Verwendung einer anderen Form der Geneditierung bindet ein HIV-Virus mit Behinderung einen Rezeptor an die T-Zellen (eine Art weiße Blutkörperchen). Die überarbeiteten T-Zellen wachsen und vermehren sich dann im Labor. Wenn sie bereit sind, infundieren Ärzte die neu entwickelten T-Zellen wieder in den Körper des Krebspatienten, um Krebszellen zu finden und abzutöten. Während diese Behandlung sehr effektiv sein kann (oft bei Menschen, die alle anderen verfügbaren medizinischen Möglichkeiten ausgeschöpft haben), ist der Prozess selbst extrem zeitaufwendig und funktioniert oft nicht bei jedem. Das Ziel dieser neuen Immuntherapie-Studie mit CRISPR ist zweierlei: zu prüfen, ob die Verwendung von CRISPR-basierten Therapien für den Menschen tatsächlich sicher ist und ob CRISPR dazu beitragen würde, Therapien wie Kymriah effizienter und effektiver zu machen.

Bei der neuen Phase-1-Studie am Menschen würde CRISPR verwendet, um die DNA in den T-Zellen einer Person auf drei Arten zu optimieren: Die erste Methode würde das Gleiche tun wie das HIV-Virus im Kymriah-Ansatz und einen Rezeptor anheften, der Krebs findet. Das zweite würde ein Protein entfernen, das das Potential hat, sich mit dem Rezeptor zu vermischen. Eine dritte Optimierung würde verhindern, dass eine Krebszelle die T-Zelle findet, indem ein Protein entfernt wird, das sozusagen als Tracking-Gerät für die bösartige Zelle fungiert. Im Erfolgsfall könnten diese Änderungen die Immuntherapie weitaus wirksamer machen. Und da CRISPR in einem Labor relativ einfach zu verwenden ist, können Behandlungen, bei denen der Prozess angewendet wird, weitaus effizienter gestaltet werden, wodurch möglicherweise die Verfügbarkeit erhöht und die für die Herstellung des Arzneimittels aufgewendete Zeit (und das Geld) verringert werden.

Aber China ist schon so weit, und in einigen Fällen zeigen ihre Bemühungen positive Ergebnisse. Wenn amerikanische Forscher die CRISPR-Entdeckung und das frühe Rennen anführten, welches Handicap ermöglicht es China, die Führung zu übernehmen? Es ist eine Kleinigkeit, die FDA genannt wird. Und es ist das verlorene Rennen wert. Um die Genehmigung für ihre Studie zu erhalten, mussten chinesische Forscher ihren Plan der Ethikkommission des Krankenhauses vorlegen. Dem Wall Street Journal zufolge setzt sich dieses Komitee aus einer Handvoll Ärzten des Krankenhauses, einem Anwalt und einem ehemaligen Krebspatienten zusammen. Die Gruppe diskutierte einige Stunden lang über die Probleme, bevor sie den menschlichen Prozess ins Rollen brachte.

Im Gegensatz zu China haben die Vereinigten Staaten ein weitaus sorgfältigeres und anspruchsvolleres System, um ein neues Medikament oder eine neue Therapie auf den Markt zu bringen. Vor allem in diesem Fall musste Carl June seinen Plan einem Beratungsausschuss der National Institutes of Health (NIH) vorlegen. Dann musste er das Projekt bei der FDA einreichen, die darauf hinwies, dass June weitere Labortests an menschlichen Zellen durchführte, bevor er sie an Menschen versuchte. Bei anderen CRISPR-Studien standen die Hauptprobleme im Vordergrund: Wird das DNA-Bearbeitungswerkzeug Schnitte ausführen, die ansonsten unbeabsichtigt waren? Könnten diese Änderungen dem Patienten sofort oder später unvorhergesehene nachteilige Folgen haben? Da es sich bei CRISPR um eine solche Neuentdeckung handelt, sind Forscher auf der ganzen Welt sehr besorgt, dass die Wissenschaftler noch nicht alle Probleme gelöst haben.

Die FDA ist in Bezug auf alles, was Gen-Editing oder CRISPR verwendet, sehr vorsichtig. Aber auch andere Medikamente durchlaufen einen äußerst strengen Prozess. Dies alles hat einen guten Grund: Bevor es die FDA gab, konnten die Hersteller jedes Medikament vermarkten und verkaufen, ohne zu sagen, was darin enthalten ist, und ohne nachweisen zu müssen, dass es tatsächlich das behandeln kann, was Sie gekauft haben, um es zu behandeln. Es ist zwar schwierig, sich mit der Idee zufrieden zu geben, ein medizinisches Durchbruchrennen zu verlieren, es ist jedoch wichtig, sich daran zu erinnern, wie und warum die USA die FDA überhaupt geschaffen haben.

Heute nehmen wir verschreibungspflichtige Medikamente, die genau wissen, welche Nebenwirkungen auftreten können und mit welcher allgemeinen Wahrscheinlichkeit sie auftreten. Stellen Sie sich vor, Sie nehmen ein neues Medikament, ohne diese wichtigen Informationen zu kennen. Würden Sie es noch schlucken? Wir denken nicht oft an die mühsamen und langwierigen Prozesse, die Medikamente jetzt durchlaufen, bevor sie unseren Körper erreichen. Aber diese Prozesse gibt es aus einem sehr guten Grund. Betrachten Sie die Kottransplantation. Die Behandlung, bei der ein Stuhl von einem Freiwilligen entnommen und einer Person mit einer schweren Darminfektion verabreicht wird, die durch ein Bakterium namens Clostridium difficile verursacht wird, zeigt immensen Erfolg, ist aber noch nicht von der FDA zugelassen.

Ein Grund dafür ist, dass die Behandlung wie CRISPR-Studien Neuland betritt. Es gibt so viele Wissenschaftler, die das menschliche Darmmikrobiom (die Ansammlung von Bakterien, die in unserem Darm leben) und seine Auswirkungen auf unsere Gesundheit noch immer nicht verstehen. Das Einpflanzen des Darmmikrobioms einer Person in das einer anderen Person könnte sie zwar von ihrer Infektion heilen, aber auch unerwünschte Folgen haben. Das Mikrobiom wirkt sich sowohl auf unsere Verdauung als auch auf unser Immunsystem aus. Theoretisch besteht für den Empfänger einer Fäkaltransplantation aufgrund der vorhandenen Darmmikroben ein höheres Risiko, Erkrankungen des Immunsystems zu entwickeln. Gleichzeitig befinden sich C. diff- Patienten, genau wie die Krebspatienten in den CRISPR-Immuntherapie-Studien, häufig in einer lebensbedrohlichen Situation, und die Kottransplantation ist ein letzter Versuch, die Infektion zu beseitigen. Die Forscher geben zu, dass es schwierig ist, genau zu wissen, wie sicher Sie sein müssen, wenn sich diese Personen, die möglicherweise von dieser Behandlung profitieren könnten, in einer lebensbedrohlichen Situation befinden. In den Immuntherapie-Studien haben die meisten Patienten alle anderen verfügbaren Behandlungen erschöpft.

Damit ein Medikament in Ihr Medikamentenschrank gelangt, muss es drei Phasen klinischer Studien durchlaufen haben. In Phase eins soll lediglich gezeigt werden, dass ein Medikament oder eine Therapie nicht toxisch ist. Wenn ein Medikament diesen Punkt überschreitet, geht es in die zweite Phase über, in der es erneut behaupten muss, dass es nicht toxisch ist, aber auch nachweisen muss, dass es wirksam ist und die Aufgabe erfüllt, für die es vorgesehen ist. In Phase drei müssen die Forscher das Medikament gegen die derzeit verfügbare Behandlung für den Zustand (falls vorhanden) testen, den das neue Medikament zu behandeln versucht. Wenn ein Medikament nicht besser wirkt als eines, das derzeit auf dem Markt ist, und es keine anderen einlösenden Eigenschaften gibt, wie es billiger ist, oder wenn die Nebenwirkungen weniger stark sind, ist es für die Pharmaunternehmen viel schwieriger, die FDA-Zulassung zu erhalten, um mit dem Verkauf des Medikaments zu beginnen .

Jeder Schritt dieses Prozesses ist langwierig und mühsam, aber die Hürden bestehen aus zwei wichtigen und überaus wichtigen Gründen: Um festzustellen, welche Toxizität die Droge hat (mit anderen Worten, wie hoch sind die Chancen, Sie zu töten oder andere Formen von Kurz- und Langzeitschäden zu verursachen) zu Ihrem Körper?) und tut es tatsächlich, was es sagt, dass es tun soll? Wenn ein Medikament die Symptome von Sodbrennen lindern soll, tut es das tatsächlich? Dies alles scheint offensichtlich, dass diese Art von Tests existieren sollte. Aber der einzige Grund dafür ist, dass es eine Zeit gab, in der dies nicht der Fall war.

Bereits 1906 verabschiedete der Kongress der Vereinigten Staaten das ursprüngliche Food and Drug Act (der Vorläufer der heutigen Food and Drug Administration). Zu diesem Zeitpunkt bestand der Hauptzweck des Gesetzes darin, den Kauf und Verkauf von Nahrungsmitteln, Getränken und Drogen vor jeglicher Form von falscher Kennzeichnung oder Beeinträchtigung zu schützen. Das Produkt musste einfach das enthalten, was auf dem Etikett stand.

Die aktuellen Vorschriften für den Testprozess der FDA beruhen auf unseren eigenen Fehlern. Im Jahr 1937, als ein Medikament namens Elixir Sulfanilamide auf den Markt kam, starben schnell 107 Menschen, von denen viele Kinder waren. Der Wirkstoff in dem Medikament, Sulfanilamid, wurde zu der Zeit als eine Art Antibiotikum verwendet, um alles von Gonorrhö bis Halsentzündung zu behandeln. Das Medikament kam ursprünglich in Form einer Pille. Ein Pharmaunternehmen, die SE Massengill Company, entschied jedoch, dass die Therapie in Form einer aromatisierten Flüssigkeit noch beliebter sein würde. Sie hatten also eine Chemiker-Mischung aus Sulfanilamid, Diethylenglykol und Wasser - plus etwas Himbeergeschmack. Sobald sie fertig waren, beschrifteten sie sie entsprechend und verteilten Gallonen davon im ganzen Land - und Apotheken kauften sie bereitwillig.

Diethylenglykol ist sehr gut mischbar, das heißt, es kann jedes Partikel hervorragend zu einer gut geformten Flüssigkeit zusammengemischt werden. Insofern wurde die neue Formulierung als großer Erfolg gewertet. Bis die Leute anfingen, es tatsächlich zu nehmen. Es stellt sich heraus, dass Diethylenglykol neben seiner hohen Mischbarkeit auch für den Menschen extrem giftig ist und ein sofortiges akutes Nierenversagen verursacht. Bald kamen Todesberichte von Menschen herein, die die flüssige Medizin eingenommen hatten. Es wurde schnell vom Markt genommen. Die Sache ist, die Droge ging sofort vom Labor in den Medizinschrank. Keinesfalls vorher testen. Im darauffolgenden Jahr, 1938, verabschiedeten die Vereinigten Staaten das Federal Food, Drug and Cosmetic Act, das vorschrieb, dass neue Medikamente nachweisen mussten, dass sie sicher waren, bevor sie mit dem Verkauf begannen - im Wesentlichen in der ersten Phase der klinischen Studie Genehmigungsverfahren ist heute. Dies löste eine völlig neue Regulierungswelle aus, die uns jedes Jahr dem äußerst mühsamen Prozess, den wir heute haben, einen Schritt näher brachte. Leider war Sulfanilamid nicht der einzige berüchtigte Vorfall, der diesen Regulierungsprozess beeinflusst hat. Andere Tragödien des vergangenen Jahrhunderts haben es ebenfalls geprägt.

Im mittlerweile berüchtigten Fall von Thalidomid in den 1960er Jahren war das Medikament (Thalidomid) eine Schlafpille, die in Deutschland schnell weit verbreitet wurde. Bald darauf stellten australische Ärzte fest, dass es auch die Übelkeit lindern kann, die durch die morgendliche Übelkeit in der Schwangerschaft verursacht wird. Deshalb begannen die Ärzte, schwangeren Frauen das Medikament off-label (eine Praxis, die bis heute sehr verbreitet ist) zu verschreiben. Aber während zuvor einige Tests durchgeführt worden waren, um festzustellen, ob das Medikament für den Menschen unbedenklich ist, hatte niemand die Auswirkungen des Medikaments auf einen sich entwickelnden Fötus untersucht. Wie die Welt bald feststellte, kann es zu schweren Geburtsfehlern kommen. speziell verursacht die Verkürzung oder völlige Abwesenheit von Gliedmaßen. Dies führte teilweise dazu, dass die USA viel strengere Gesetze zur Arzneimittelabgabe erließen, nach denen die Arzneimittelhersteller ihre Arzneimittelwirkungen nachweisen müssen, bevor sie die FDA-Zulassung erhalten können.

Wir können der Geburtenkontrolle für Gesetze danken, die vorschreiben, dass Arzneimittel mit Packungsbeilagen für Patienten geliefert werden, in denen alle verfügbaren Nebenwirkungen und die Chancen für jedes Auftreten aufgeführt sind. Aufgrund der gefährlichen Nebenwirkungen wurde die Empfängnisverhütung zunächst fast vom Markt genommen. Zu Recht drängten Frauen darauf, dass sie zuerst die Wahl haben wollten, ob sie einer Einnahme von Medikamenten mit dem Risiko von Nebenwirkungen zustimmen würden. Heutzutage werden Medikamente in der Regel so von Ärzten ihren Patienten präsentiert. Dabei werden die Vorteile gegenüber den Risiken abgewogen, die eindeutig und genau zur Verfügung gestellt werden, und es wird dem Patienten ermöglicht, zu wählen.

Wenn wir aus unserer Vergangenheit lernen, ist es ratsam, vorsichtig zu bleiben und die Regulierungsverfahren zu durchlaufen, die seit einem Jahrhundert bestehen.

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