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Ein neues Peptid bekämpft Infektionen, Biofilme und Antibiotikaresistenzen

2021

Früher waren die Mechanismen hinter bakteriellen Infektionskrankheiten einfach. Der Eindringling würde in den Körper eindringen, ein Kampf mit dem Immunsystem würde folgen, ein Antibiotikum würde verschrieben und der Patient würde heilen. Aber die Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen hat das geändert. Seitdem haben Forscher gelernt, dass die Dynamik einer Infektion - und ihre Kontrolle - multifaktoriell und weitaus komplexer ist als ursprünglich angenommen.

Eine der nützlichsten Entdeckungen erfolgte vor etwa 30 Jahren, als die Forscher die chronische Osteomyelitis genauer untersuchten und feststellten, dass die Zerstörung des Knochengewebes auf die bakterielle Persistenz in Form von Mikrokolonien zurückzuführen ist. Diese als Biofilme bezeichneten mikrobiellen Zivilisationen spielen bei vielen anderen Infektionen sowie bei der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen eine wichtige Rolle.

In den folgenden Jahren wurde nach den Mechanismen gesucht, die dem Biofilmwachstum und der damit einhergehenden Resistenz zugrunde liegen. Es wurde eine Reihe neuer Begriffe entwickelt, darunter Persister, kleine Kolonievarianten, antimikrobielle Gleichgültigkeit und sogar die Induktion von Antibiotika. Im Jahr 2008 wurde eine Liste der bekanntesten Straftäter mit dem Namen ESKAPE nach den beteiligten Bakterien eingeführt: Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumanni Pseudomonas aeruginosa und andere Enterobacter- Arten. Die Forschung hatte ihre Ziele und war bereit, alles zu tun, um uns zu schützen.

Die auf Krankheitserreger ausgerichtete Forschung enthüllte eine Reihe interessanter Merkmale für die Bildung von Biofilmen, ihre Auswirkungen auf die Infektion und ihren Beitrag zur Resistenz. Es wurden jedoch nur wenige tatsächliche Behandlungen entwickelt. Die Verwendung von Bakteriophagen - Viren von Bakterien - zur Verringerung der Bakterienzahl und zur Verhinderung des Wachstums von Biofilmen hat sich insbesondere in der Lebensmittelindustrie als vielversprechend erwiesen, aber die medizinische Verwendung eines biologischen Organismus zur Bekämpfung eines anderen ist noch Jahre entfernt. Im Gegensatz dazu werden antimikrobielle Peptide (AMP) auf natürliche Weise sowohl vom menschlichen Körper als auch von einer Vielzahl von Mikroben produziert und bieten möglicherweise einen Weg nach vorne. Antimykotische Peptide haben bereits die FDA-Zulassung erhalten, weitere sind in Vorbereitung.

Dank eines kanadischen Forscherteams gibt es möglicherweise ein Mittel, um alle drei zu bekämpfen. Das Team stellte ein neues antimikrobielles Peptid vor, mit dem ESKAPE-Biofilm-vermittelte Infektionen und die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen verhindert und behandelt werden können. Der angeborene Abwehrregulator 1018 (IDR-1018) ist ein synthetisches Peptid mit Homologie zu einer Reihe natürlicher Proteine. Es wurde als Teil eines größeren Bildschirms gefunden, um die Auswirkungen auf die Bildung von ESKAPE-Biofilmen zu bestimmen. Bei der Einführung in Mikrogramm-Mengen gab es keine Anzeichen einer Besiedlung von irgendeinem der Bakterienarten. Darüber hinaus verschwanden bereits vorhandene Biofilme. Dies war ein Breitband-Antibiofilm-Antibiotikum.

Während dies bereits ein beeindruckender Fund war, wollten die Autoren mehr über die Breitbandaktivität von IDR-1018 herausfinden. Sie konzentrierten sich zunächst auf die Identifizierung eines gemeinsamen Parameters zwischen den ESKAPE-Pathogenen, als sie Biofilme bildeten. Sie fanden die Anwesenheit von zwei kleinen Molekülen: Guanosin-5 -Diphosphat-3 -Diphosphat (ppGpp) und Guanosin-5 -Triphosphat-3 -Diphosphat (pppGpp). Ihre Funktion bestand darin, den Zellen zu signalisieren, sich zu sammeln und eine Mikrokolonie zu bilden.

Sobald sie ihr Ziel in Sicht hatten, untersuchte die Gruppe die Wechselwirkung zwischen IDR-1018 und den Peptiden. Sicher genug, als die beiden interagierten, wurde das Signal zerstört. Die Zellen blieben für sich allein. Mit der Zeit würden die Bakterien Stress auslösen und beginnen, die (p) ppGpp-Moleküle zu überproduzieren, doch IDR-1018 würde sie daran hindern, Trost zu finden. Der Biofilm würde verschwinden und die verbleibenden Bakterien würden gegen ein Antibiotika-Behandlungsschema hilflos bleiben.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen das Potenzial für antimikrobielle Peptide und ihre Verwendung im Kampf gegen Infektionen. Vielleicht noch vielversprechender ist die mögliche kombinatorische Wirkung mit einer antimikrobiellen Wirkung. Mit der Leistungsfähigkeit von IDR-1018 hätten Mediziner einen Algorithmus zur Bekämpfung von ESKAPE-Krankheitserregern. Nach der Identifizierung könnte das Peptid zuerst verwendet werden, um alle Biofilme zu entfernen, gefolgt von einem pathogenspezifischen Antibiotika-Regime, um die Infektion zu beseitigen.

Diese Offenbarung hat noch einen weiteren Vorteil. In den letzten Jahrzehnten war das Konzept eines Breitband-Antibiotikums schwer zu verwirklichen. Phagen sind spezifisch für Arten und sogar für Stämme, und viele AMP arbeiten in einem kleineren Bereich. IDR-1018 hat die Tür für ein weit verbreitetes Targeting geöffnet und bietet Hoffnung auf eine All-in-One-Behandlung, um zu verhindern, dass Biofilme Infektionen verschlimmern. Darüber hinaus kann die Verwendung von IDR-1018 und ähnlichen alternativen antimikrobiellen Wirkstoffen das Tempo weiter verlangsamen, da die Zeit nach Antibiotika immer näher rückt.

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