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Eine häufige genetische Ursache für ALS führt zum Aufbau von toxischem Protein, aber wir haben jetzt möglicherweise eine Möglichkeit, dies zu stoppen

2020

Wir wissen seit einiger Zeit, dass eine Mutation in einem bestimmten Gen die häufigste genetische Ursache für ALS ist, die auch als Lou-Gehrig-Krankheit bekannt ist. Was wir nicht wussten, ist, wie diese falsch kodierte DNA zu Krankheit wird.

Menschen mit dieser Mutation haben Hunderte von zusätzlichen Kopien einer kurzen RNA-Sequenz - GGGGCC. Die meisten Leute haben nur ein paar Exemplare, sagt Aaron Gitler, ein Genetiker an der Stanford University, der einer der Autoren einer neuen Studie ist, die heute in Nature Neuroscience veröffentlicht wurde . Bei diesen Leuten macht die Sequenz nichts; es befindet sich dort als Teil des Genoms in einem Gen namens C9orf72. Aber bei Menschen mit Hunderten von Kopien wird die Sequenz lebendig und kodiert für eine Art Protein, das beim Aufbau Neuronen schädigt. Wie genau diese endlose Junk-RNA schädlich wird, ist rätselhaft geblieben, da sie nicht die Bestandteile des genetischen Codes enthält, die typischerweise die Proteinbildung anstoßen. Aber jetzt glauben Forscher, dass sie die Problemumgehung gefunden haben.

Die aus C9orf72 stammenden außer Kontrolle geratenen toxischen Proteine ​​beruhen auf einem erst 2011 entdeckten Prozess, der die wiederholungsassoziierte Nicht-AUG-Translation (RAN) genannt wird und die Proteinproduktion auf irgendeine Weise ohne die üblichen Hinweise ermöglicht. Gitler und seine Kollegen wollten herausfinden, welche anderen Gene dies ermöglichen könnten. Das Team begann mit Hefen, an denen sich leicht genetische Manipulationen durchführen lassen. Als sie die Aktivität eines Gens namens RPS25 herabsetzten, stellten sie fest, dass sie die Hefeproduktion der ALS-assoziierten Proteine ​​um die Hälfte senken könnten.

Ohne RPS25, sagt Gitler, war die Hefe in Ordnung - und sie trug immer noch die sich oft wiederholenden Kopien von GGGGCC. "Aber sie konnten diese aberranten Proteine ​​nicht herstellen", sagt er. Irgendwie hilft RPS25 dabei, abnormale, aber harmlose Code-Folgen in eine terminale, degenerative Krankheit zu verwandeln.

Die Forscher konnten das Gleiche mit Fruchtfliegen (einem anderen Organismus mit relativ einfach zu manipulierenden Genen) und dann wieder mit im Labor gezüchteten menschlichen Neuronen tun. Sie fanden sogar ähnliche Effekte in menschlichen Zellen mit dem genetischen Profil für zwei andere neurodegenerative Erkrankungen, die ebenfalls durch Proteinaufbau gekennzeichnet sind.

Diese Entdeckung „gibt uns die Möglichkeit zu lernen, wie dieser Prozess funktioniert“, sagt Gitler. Aber es ist nur der Anfang einer viel größeren Forschungsstraße. Er vergleicht das Wissen über die Funktion von RPS25 damit, ein Puzzleteil zu haben, aber nicht zu wissen, wo es passt.

Zu verstehen, ob das Gen RPS25 überhaupt für die normale Proteinproduktion notwendig ist, wäre vergleichbar damit, diese Platzierung der Puzzleteile herauszufinden. Wenn Menschen ohne RPS25 leben können, können wir diese wissenschaftlichen Fortschritte möglicherweise in klinische Therapien für ALS umsetzen. Der nächste Schritt ist die Prüfung, ob Mäuse RPS25 benötigen, um gesund zu bleiben.

An diesem Punkt warnt Gitler jedoch, das Team habe eine grundlegende wissenschaftliche Entdeckung. »Wir sind ein paar Schritte von der Übersetzung beim Menschen entfernt.«

Korrektur: Eine frühere Version dieses Artikels implizierte fälschlicherweise, dass RPS25 das mutierte Gen ist, das zur Produktion toxischer Proteine ​​führt. Tatsächlich ist RPS25 ein Gen, das eine andere Mutation zuzulassen scheint - eine, die zu wiederholten RNA-Sequenzen aus dem Gen C9orf72 führt -, die für toxische Proteine ​​kodieren. Wir bedauern diesen Fehler.

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